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本周又有一期新的Science期刊（2018年7月6日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
 

圖片來自Science期刊。

1.Science：從結(jié)構(gòu)上揭示I型CRISPR-Cas系統(tǒng)降解靶DNA機(jī)制
doi:10.1126/science.aat0839 

作為zui流行的CRISPR 系統(tǒng)，I型CRISPR-Cas的特征是有序的靶標(biāo)搜索和降解。首先，多亞基監(jiān)測(cè)復(fù)合物Cascade（用于抗病毒防御的CRISPR相關(guān)復(fù)合物）識(shí)別相匹配的兩側(cè)具有*的前間區(qū)序列鄰近基序（protospacer-adjacent motif, PAM）的雙鏈DNA靶標(biāo)，促進(jìn)CRISPR RNA（crRNA）和靶DNA鏈之間形成異源雙鏈體，并將非靶DNA鏈置換掉，從而導(dǎo)致在靶位點(diǎn)上形成R-環(huán)（R-loop）。隨后，將具有解螺旋酶活性和核酸酶活性的酶Cas3特異性地招募到Cascade/R-loop上并切割和漸進(jìn)性地降解靶DNA鏈。來自褐色嗜熱裂孢菌（Thermobifida fusca, Tfu）的I-E型Cascade/R-loop和Cas3/單鏈DNA（ssDNA）復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)闡明了PAM識(shí)別和R-環(huán)形成機(jī)制。然而，Cas3招募、DNA切割和降解機(jī)制仍然是難以捉摸的。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)康奈爾大學(xué)和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員重建出TfuCascade/R-loop/Cas3（即來自褐色嗜熱裂孢菌的Cascade/R-loop/Cas3）三元復(fù)合物，并利用單顆粒低溫電鏡技術(shù)（cryo-EM）解析出它在R-環(huán)切割前狀態(tài)和R-環(huán)切割后狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果 為理解I型CRISPR-Cas系統(tǒng)中crRNA指導(dǎo)的DNA降解提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月6日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Structure basis for RNA-guided DNA degradation by Cascade and Cas3”。

這些研究人員解析出TfuCascade/R-loop/Cas3在非靶DNA鏈切割前狀態(tài)下的分辨率為3.7埃的低溫電鏡圖。Cas3的結(jié)合不會(huì)引起形成R-環(huán)的Cascade復(fù)合物發(fā)生進(jìn)一步構(gòu)象變化，這提示著Cascade-Cas3相互作用在很大程度上是一種構(gòu)象捕獲機(jī)制而不是一種誘導(dǎo)契合機(jī)制。 Cas3-Cascade相互作用*是由Cascade中的Cse1亞基介導(dǎo)的。Cas3對(duì)Cascade的識(shí)別是由于與Cascade/R-loop在電荷和表面輪廓上是互補(bǔ)的，但與Cascade的種泡狀態(tài)（seed-bubble state）并不是互補(bǔ)的。這是因?yàn)樵赗-環(huán)充分形成之前，Cse1的C-末端結(jié)構(gòu)域處于一種替 代性方向。通過與Cse1的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行廣泛接觸，Cas3能夠檢測(cè)Cse1的表面輪廓發(fā)生變化，從而排斥處于這樣的功能狀態(tài)下的Cascade。有條件地將Cas3招募到Cascade上就能夠避免錯(cuò)誤靶向僅具有部分互補(bǔ)性的DNA。

再者，這些研究人員提供了直接的證據(jù)表明一種底物移交機(jī)制對(duì)I-E型CRISPR干擾是至關(guān)重要的。Cas3的HD核酸酶結(jié)構(gòu)域直接捕獲非靶DNA鏈用于鏈切割，而且這種作用*繞過了它的解旋酶結(jié)構(gòu)域。這種底物捕獲依賴于非靶DNA鏈中存在的柔性凸起，而且這種切割位點(diǎn)偏 好性是由這種招募通路預(yù)先確定的。

這些研究人員進(jìn)一步解析出TfuCascade/R-loop/Cas3在非靶DNA鏈切割后狀態(tài)下的分辨率為4.7埃的結(jié)構(gòu)，這就允許他們鑒定出與這種鏈切割反應(yīng)相伴隨的結(jié)構(gòu)變化。這種結(jié)構(gòu)揭示出由于增加的柔性，R環(huán)區(qū)域中的完整非靶DNA鏈消失了。一旦腺苷5'-三磷酸（ATP）水解， 與PAM相鄰的一半非靶DNA鏈自發(fā)地重新定位到Cas3中的解旋酶結(jié)構(gòu)域的開口處。因此，在ATP水解時(shí)，Cas3的解旋酶結(jié)構(gòu)域讓非靶DNA鏈通過它自身并進(jìn)一步進(jìn)入Cas3的HD核酸酶結(jié)構(gòu)域，從而進(jìn)入一種漸進(jìn)性DNA降解模式。

2.Science：新研究使得通過操縱特定神經(jīng)元控制進(jìn)食成為可能
doi:10.1126/science.aar4983; doi:10.1126/science.aau1419

在一項(xiàng)新的研究中，來自中國(guó)上海交通大學(xué)、中科院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所、復(fù)旦大學(xué)、新加坡科技研究局和新加坡國(guó)立大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)大腦中的一個(gè)區(qū)域似乎在調(diào)節(jié)進(jìn)食行為中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月6日的Science期刊上，論文標(biāo)題為 “Regulation of feeding by somatostatin neurons in the tuberal nucleus”。在這篇論文中，他們描述了對(duì)這個(gè)大腦區(qū)域的研究和他們的發(fā)現(xiàn)。美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Sabrina Diano針對(duì)這項(xiàng)研究在同期Science期刊上發(fā)表了一篇標(biāo)題為“A new brain circuit in feeding control”的評(píng)論論文。 

隨著科學(xué)家們想要更好地理解為什么如今這么多人吃得太多而變得肥胖，他們會(huì)從大腦中尋找線索。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員著重關(guān)注外側(cè)結(jié)節(jié)核（nucleus tuberalis lateralis）---下丘腦的一部分中的一個(gè)生長(zhǎng)抑素神經(jīng)元亞群。之前的研究已表明當(dāng)人們的 這個(gè)大腦部分遭受損傷時(shí)，他們往往會(huì)失去食欲，終會(huì)減輕體重。

為了更多地了解這個(gè)區(qū)域，這些研究人員研究小鼠模型。他們首先尋找參與激活這些神經(jīng)元的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)饑餓和一種被稱作饑餓激素（ghrelin）的激素的存在都能做到這一點(diǎn)。接下來，他們開展了幾項(xiàng)涉及激活和滅活這些神經(jīng)元的實(shí)驗(yàn)。通過這樣做，他們發(fā)現(xiàn)* 移除這個(gè)區(qū)域?qū)е率澄飻z入減少和體重減輕。相反之下，注射饑餓激素（或不給食物）導(dǎo)致這些小鼠在可獲得食物時(shí)吃得更多。在前一種情況下，它導(dǎo)致這些小鼠的體重增加。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，利用藥物或光遺傳學(xué)手段隨意地開啟和關(guān)閉這些神經(jīng)元，就能夠控制這些 小鼠的整體進(jìn)食行為。

3.Science：探究海洋中對(duì)鋅的生物吸收和可逆清除
doi:10.1126/science.aap8532

作為海洋浮游植物的一種關(guān)鍵的微量營(yíng)養(yǎng)物，鋅在分布上非常類似于硅酸，盡管鋅（Zn）和硅（Si）具有非常不同的生物地球化學(xué)循環(huán)。Thomas Weber等人通過將模型計(jì)算和觀察結(jié)合在一起來研究為何會(huì)這樣。他們發(fā)現(xiàn)南大洋（Southern Ocean）中對(duì)鋅的生物吸收 和將它可逆性地清除到沉沒顆粒上都會(huì)影響海洋中鋅的分布。 因此，未來的海洋溫度、pH和碳流量變化將會(huì)對(duì)鋅和硅的分布產(chǎn)生不同的影響。

4.Science：揭示美洲狗的進(jìn)化史
doi:10.1126/science.aao4776; doi:10.1126/science.aau1306

狗在北美已經(jīng)存在至少9000年。 為了更好地理解如今的狗品種和種群如何反映它們被引進(jìn)到美洲，Máire Ní Leathlobhair等人對(duì)古代狗的線粒體基因組和細(xì)胞核基因組進(jìn)行了測(cè)序。 早的美洲狗不是由北美狼馴化而來，而可能來自它的西伯利亞祖先。此外，這些譜系 可追溯到一個(gè)共同的祖先，這個(gè)祖先所處的時(shí)間恰好與跨過白令陸橋（Beringia）的次人類遷徙相吻合。這種譜系似乎在很大程度上被歐洲人引入的狗取代，而現(xiàn)存的主要譜系仍然作為犬傳染性性病瘤（canine transmissible venereal tumor）的來源存在著。

5.Science：揭示人類馴化山羊歷史
doi:10.1126/science.aas9411

關(guān)于畜牧業(yè)中的山羊等動(dòng)物早期馴化的位置和模式，人們知之甚少。 為了研究山羊的歷史，Kevin G. Daly等人從來自幾百年到幾千年前的古代山羊標(biāo)本的線粒體和細(xì)胞核基因組進(jìn)行測(cè)序。在新石器時(shí)代，多種野生山羊種群導(dǎo)致了現(xiàn)代山羊的起源。隨著時(shí)間的推移，一 種線粒體類型擴(kuò)散并在*的山羊線粒體中占據(jù)主導(dǎo)地位。然而，在全基因組水平上，現(xiàn)代山羊種群是不同來源的山羊的混合物，并為近東的山羊馴化在多個(gè)地方發(fā)生提供了證據(jù)。

6.兩篇Science揭示東南亞的古代人口遷移
doi:10.1126/science.aat3188; doi:10.1126/science.aat3628; doi:10.1126/science.aat8662

東南亞的過去人類遷移和棲息在古代DNA研究中未被充分地代表。在項(xiàng)研究中，Mark Lipson等人獲得了來自大約1700年到4100年前生活在東南亞的人的DNA序列。對(duì)來自5個(gè)地點(diǎn)的一百多個(gè)人進(jìn)行篩選獲得了來自18個(gè)人的古代DNA。與當(dāng)前人群的比較結(jié)果提示著東南亞的居住人口之間存在兩波混合。波混合發(fā)生在當(dāng)?shù)氐膕hou獵采集者與新石器時(shí)代從中國(guó)南方傳入的農(nóng)民之間。第二波混合導(dǎo)致了青銅器時(shí)代從中國(guó)到東南亞的人口遷移而引入的新一波遺傳物質(zhì)。在第二項(xiàng)研究中，Hugh McColl等人對(duì)來自東南亞和日本的時(shí)間在新石器時(shí)代晚期到鐵器時(shí)代的26個(gè)古代基因組進(jìn)行了測(cè)序。他們發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)今的東南亞人群是四個(gè)古代人群混合的結(jié)果，包括多波來自更多的東亞北部人群的遺傳物質(zhì)。（生物谷 ）